O estudo é descrito em um artigo publicado na revista Proceedings of the National Academy of Sciences em 18 de agosto. O trabalho é uma colaboração entre os laboratórios de Lea Goentoro , professora de biologia, e John Doyle , professor emérito Jean-Lou Chameau de Controle e Sistemas Dinâmicos, Engenharia Elétrica e Bioengenharia.

O câncer surge quando a capacidade normal das células de crescer e se dividir se descontrola, causando um crescimento descontrolado que forma tumores. Isso pode ocorrer com mais frequência em idades mais avançadas, à medida que as células se acumulam e transmitem mutações que se somam ao longo do tempo. Quanto mais as células se dividem, maior o risco de câncer; de fato, certos tecidos altamente proliferativos, como os do cólon e da pele, desenvolvem câncer com mais frequência do que células não proliferativas, como os neurônios do sistema nervoso central. Mas esse paradigma não explica tudo.

Paradoxalmente, certos animais grandes e longevos, como elefantes, raramente desenvolvem câncer, embora possuam muito mais células e vivam muito mais tempo do que organismos menores, como ratos. Curiosamente, várias espécies de águas-vivas praticamente nunca desenvolvem câncer, mesmo quando expostas a substâncias cancerígenas. Por quê?

No novo estudo, o ex-aluno de pós-graduação do Caltech, Dr. Anish Sarma (PhD '22), baseou-se em modelos matemáticos do câncer que descrevem as taxas interconectadas de proliferação, mutação e morte celular. Os tecidos devem manter um equilíbrio harmonioso entre esses processos básicos, destruindo as células que acumularam mutações e produzindo novas para substituir as antigas. Sarma queria saber se é possível um organismo alcançar a manutenção normal dos tecidos e, ao mesmo tempo, apresentar baixas taxas de crescimento anormal. A equipe concentrou-se em modelar a ocorrência de neoplasias, um tipo de crescimento anormal que inclui cânceres e pré-cânceres.

Surpreendentemente, o modelo mostrou que altas taxas de proliferação podem levar a menores taxas de neoplasia. Embora isso contrarie o paradigma convencional de que a proliferação aumenta a probabilidade de mutação, a equipe levantou a hipótese de que isso pode ocorrer porque um tecido que produz mais células do que precisa pode ser mais agressivo em seu controle de qualidade: qualquer célula que pareça um pouco defeituosa é destruída e facilmente substituída, um processo que os autores chamam de "revisão". A revisão é surpreendentemente eficaz, mesmo com uma leve tendência a remover células defeituosas. Paradoxalmente, o modelo mostrou que a redução das taxas de proliferação pode fazer com que um tecido acumule mutações que levam à neoplasia.

Para testar experimentalmente essas novas previsões, a equipe recorreu à água-viva-da-lua ( Aurelia aurita) , que o laboratório de Goentoro estuda frequentemente. Essas águas-vivas, comuns em oceanos do mundo todo, são conhecidas por serem bastante resistentes ao câncer — mesmo quando expostas a carcinógenos, raramente desenvolvem tumores. Notavelmente, as águas-vivas têm a capacidade de proliferar suas células e podem fazê-lo para regenerar tecidos após lesões, mas não desenvolvem câncer.

Sarma realizou diversos experimentos com as medusas. Primeiro, ele verificou que a exposição a carcinógenos não leva ao crescimento anormal em medusas normais. Em seguida, ele desativou a capacidade das medusas de matar suas próprias células, um processo chamado apoptose. Quando expostos a carcinógenos, esses animais de fato desenvolveram crescimentos anormais. Depois, Sarma tratou as medusas para bloquear a capacidade de proliferação celular; quando esses animais foram expostos a carcinógenos, eles também desenvolveram crescimentos anormais. Finalmente, ele restaurou a capacidade de proliferação celular dos animais, e essas medusas não desenvolveram neoplasias. Os experimentos sugerem que taxas mais altas de proliferação celular realmente melhoram a capacidade de matar células neoplásicas.

Como a regulação da proliferação celular e da apoptose, que são fundamentais para a manutenção dos tecidos, é uma característica universal de todas as células animais, esse mesmo mecanismo de revisão pode estar presente também nos tecidos humanos. Nesse caso, o desenvolvimento do câncer pode ser reformulado como uma falha na revisão, e seria possível conceber uma estratégia de prevenção do câncer que estimule a proliferação celular para induzir o próprio sistema de revisão do organismo a eliminar as anormalidades antes que os cânceres se desenvolvam, em vez de simplesmente matar as células cancerígenas depois que elas surgirem.

Esse paradigma também pode ajudar a dar sentido aos cânceres infantis; em indivíduos jovens, as células não viveram tempo suficiente para acumular mutações como nos modelos tradicionais, o que tem deixado pesquisadores e médicos intrigados sobre como essas doenças surgem.

Em trabalhos futuros, a equipe aplicará suas descobertas sobre águas-vivas para examinar se a proliferação é protetora contra neoplasias em tecidos humanos. Sarma, atualmente médica residente em pediatria no Boston Children's Hospital e no Boston Medical Center, planeja investigar a aplicabilidade do modelo ao desenvolvimento inicial do câncer, particularmente em crianças.

O trabalho é um excelente exemplo de colaboração interdisciplinar no Caltech. Doyle, engenheiro, interessou-se pela aplicação dos princípios da teoria de controle ao câncer e a outros problemas biológicos no início dos anos 2000. Um conceito central da teoria de controle é a existência de circuitos de retroalimentação pelos quais um sistema — biológico ou não — recebe e ajusta entradas repetidamente para manter um estado estável. Em um tecido saudável, as taxas de morte e proliferação celular são fortemente correlacionadas, tornando-o um sistema ideal para a aplicação e o estudo de modelos de teoria de controle. Para tanto, Doyle está trabalhando com oncologistas do City of Hope para aplicar esses modelos na compreensão de cânceres de mama metastáticos.

Enquanto isso, no âmbito experimental, Goentoro desenvolveu ferramentas para manipular águas-vivas em laboratório, permitindo que seu grupo e colaboradores utilizem essas criaturas aparentemente simples para fazer grandes descobertas sobre o sono em animais sem cérebro e sobre como os animais regeneram membros após danos, entre outros trabalhos.

Durante anos, Goentoro e Doyle refletiram sobre a questão de por que as águas-vivas não desenvolvem câncer. Juntos, os dois decidiram usar os animais como um sistema para testar modelos de câncer baseados na teoria de controle, e a experiência de Sarma como estudante de pós-graduação se encaixou perfeitamente na interseção do trabalho de seus laboratórios.

"A revisão ortográfica usando a renovação celular foi uma surpresa para todos nós", diz Sarma. "Vimos a possibilidade matematicamente e pensamos: 'Isso não pode estar certo', e então os experimentos confirmaram. A colaboração foi planejada, mas o projeto, no melhor estilo Caltech, se desenrolou em uma série de conversas e descobertas."

"O projeto também não estaria onde está agora", acrescenta Goentoro, "se não fosse, seguindo a boa tradição do Caltech, por um estudante de pós-graduação ferozmente independente, sem medo de levar seus orientadores a direções totalmente novas. Tivemos a sorte de, nos estágios iniciais da ideia, quando não tínhamos muitos dados, mas muita curiosidade, termos recebido a ajuda do Fundo Carver Mead para Novas Aventuras. Isso realmente catalisou o projeto."

O artigo intitula-se "Proliferação como estratégia natural para suprimir neoplasias". O financiamento foi fornecido pela Iniciativa de Pesquisa Universitária Multidisciplinar do Escritório de Pesquisa do Exército e pelo Fundo Carver Mead para Novas Aventuras do Caltech.